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甘甜泉:阿尔茨海默症的前期预防与疗法新展望——重点是这三个字

返回列表 来源: 发布日期: 2019.07.22
甘甜泉:阿尔茨海默症的前期预防与疗法新展望——重点是这三个字
 

前言

阿尔茨海默症(AD)又称老年痴呆症,是一组病因未明的退行性脑变性疾病。患了这种疾病的人,会一步步丢失记忆和认知,直至完全失去自我——只是身体还在,灵魂却已消散。


近几年研究发现,阿尔茨海默症患病风险其实与遗传因素有很大的关联。虽然遗传基因无法改变,但我们可以通过早期基因检测,依照自己的基因表型明确所处的风险,提前采取个体化的预防措施,从日常饮食、生活习惯中做到防患于未然,必然是明智之举。


对于阿尔茨海默症,目前虽然没有“停止”键,但可能有“慢进”键,重中之重是“个体化管理。


阿尔茨海默症的早期预防“因人而异”

在开始详细介绍预防方法前,Dr. 康要首先介绍一个与阿尔茨海默症存在显著相关性的基因——ApoE基因。研究发现,尽管AD的确切病因目前仍不明确,但有一个“事实”跃然眼前:携带不同类型ApoE基因的人患AD的风险差异很大。


作为编码载脂蛋白E的基因,ApoE具有3个主要的不同变体或等位基因:ε2、ε3和ε4。研究表明,其中携带ApoEε4ApoE4)的人群罹患阿尔茨海默症的风险很高。根据美国阿尔茨海默症协会的数据,约65%的AD患者携带至少一个拷贝的ApoE4,携带两个拷贝ApoE4基因的人患AD的风险更是是携带ApoE2ApoE3者的好几倍。


由此可见,不同基因型人群罹患AD的风险差异巨大。然而放眼当前,许多AD的预防措施多是基于一般人群,泛泛而谈,缺乏针对个体的“个体化”策略。因此在接下来的讨论中,Dr. 康将从包括生活方式、饮食、并发症等多个风险预防角度,参照前沿的权威科学证据,对比ApoE4携带者与非携带者的AD干预差异,给出全新的个体化预防建议。


生活方式


体育运动


体育运动是AD预防的一个重要组成部分。对16项前瞻性研究的系统综述得出结论,体育运动使患AD的风险降低45%;多项研究则进一步证明,ApoE4携带者与非携带者对体育活动的应答有所差异。例如,针对久坐与常运动者的研究结果比较发现,相比非携带者,体育活动为ApoE4携带者所带来的益处更多,有氧运动可以使ApoE4携带者的认知能力更强。


此外,脑病理学研究表明,经常静坐不动的ApoE4携带者相比非携带者大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)斑块的水平更高——Aβ是一种粘附在一起的粘性蛋白质,与AD发病有关。一项影像学研究还证实,功能性磁共振脑成像结果显示体育活动可以明显改善语义记忆处理功能。在AD临床症状开始出现之前,也就是AD预防的关键窗口期间,体育活动可能对ApoE4携带者最有效。


目前的证据表明,运动是AD的一项重要预防措施,增加体育锻炼虽然对所有人群预防AD都很重要,但与非携带者相比,ApoE4携带者从中获益更多。


吸烟


一项关于吸烟与AD的研究发现,首先无论患者是否携带ApoE4,相比不吸烟者,吸烟人群的听觉-言语学习和记忆的评分均更低。如果吸烟者同时携带ApoE4变异,那么与非携带者相比,他的此项评分则会更低。该研究进一步表明,携带ApoE4的吸烟者无论吸烟史多长,其脑部Aβ沉积都相较非携带者更多。




ApoE4基因会加重吸烟对AD认知障碍的影响。吸烟加上ApoE4基因等于按下了阿尔茨海默症的“快进”键。


饮酒


既往研究认为,轻中度饮酒可导致AD风险降低,但重度饮酒会引起风险上升。然而这一结论并不适用于ApoE4携带者。


最新的研究发现,轻中度饮酒对于未携带ApoE4的人来说可能有助于降低AD风险,但反过来,对ApoE4携带者来说,任何程度的酒精摄入都会增加罹患AD的风险,酒精所产生的影响主要体现在学习和记忆能力方面。另有研究指出,对于ApoE4携带者,即使每月只喝一次酒,也会使AD的发病风险高于携带同种基因型的不饮酒者,并且随着饮酒量的增加,罹患AD的风险也进一步增加。


在AD预防中,是否适合饮酒以及饮酒量需要根据ApoE4的状态进行调整。对于非携带者,目前认为轻中度饮酒对预防AD总体有益;而对于ApoE4携带者,减少酒精摄入量或戒酒才是更明智的选择。


营养


ω-3多不饱和脂肪酸


目前常用的ω-3多不饱和脂肪酸主要包括二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA),这一类保健品在我们生活中很常见(尤其是深海鱼油类)。最近发表的三项试验的结论均支持对未发病的ApoE4携带者,可以使用高剂量的DHA作为补剂来预防AD。研究者称,每天服用1.16克DHA补剂,连续使用 3年后,与非携带者相比,ApoE4携带者在记忆力及反应时间方面表现出更显著的改善,在综合评分改善方面也优势明显。


携带ApoE4基因的人可能优先对ω-3脂肪酸一类的补剂作出反应。需要圈出来的重点在于,ω-3脂肪酸需要连续服用2年以上,因此需要确保长期在饮食或从膳食补剂中获取足够的ω-3脂肪酸,特别是对于携带ApoE4基因的人。


维生素D


近日一项研究显示,对于携带ApoE4纯合子(即ApoE表型为E4/4)人群,体内维生素D水平较高者,认知功能也更好,反之亦然;然而,对于携带ApoE4杂合子(即ApoE表型为E4/2E4/3)或未携带ApoE4的人来说,高维生素D水平表现为认知功能的降低。综合以往的研究来看,这些结果似乎提示应根据ApoE4的具体表型来制定理想的维生素D补充方案。


补充维生素D是一个典型的个体化预防方案,对于携带ApoE4基因者,只有在纯合子的情况下才建议进行维生素D的补充。不过在这一方面,具体的补充剂量仍有待进一步的研究数据支持。


合并症


高血压


有研究表明,在中年时收缩压(SBP)较高(≥ 160 mm Hg)会导致最终罹患AD的风险上升。此外,高血压对ApoE4携带者的影响比非携带者更明显。


对此,一项包含45 ~ 68岁人群的纵向研究也证实,ApoE4及高收缩压与发生AD之间有很强的关联性,进行降压治疗可以显著降低此类人群的AD风险。另有研究显示,对于47 ~ 89岁的ApoE4携带者,高血压(收缩压超过140 mmHg;舒张压超过90 mm Hg)会加速Aβ斑块的形成和认知功能的衰退。


对于ApoE4携带者,在预防AD时进行充分的血压管理就显得特别重要,并且在中年时就要加以防范。


糖尿病


既往研究已明确,2型糖尿病的管理是AD预防的重要内容之一。近期发表的多项研究均显示,糖尿病合并ApoE4与AD风险间存在较强的相关性——携带ApoE4的糖尿病患者发生AD的风险是非携带者的2倍。


携带ApoE4的糖尿病患者较非携带者更容易进展为AD,务必通过调整生活方式及使用降糖药物等手段控制好血糖。


● 高脂血症


与糖尿病一样,高脂血症也是明确的AD风险因素之一,并且随着胆固醇水平的升高,风险也随之上升。然而,对于ApoE4携带者和非携带者,高脂血症引起的AD发病率却有所差异。


一项研究表明,在高脂血症患者中,未携带ApoE4者的AD风险增加两倍,而ApoE4携带者则无此关联性。其他一些研究也给出了类似的结论,即未携带ApoE4者总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)上升会导致罹患AD的风险增长,而在ApoE4携带者中无此情况。


积极管理血脂对于所有心血管病患者来说都非常重要。而对于非ApoE4携带者而言,此举还能进一步降低AD的风险,应作为此类人群AD预防措施的重点。



除了预防,阿尔茨海默症的个体化疗法已在路上

尽管患者数量庞大,但目前还没有药物被证明能够治愈AD。一些常见药,如乙酰胆碱酯酶抑制剂可以部分缓解其症状,却不能有效延缓或阻止病程的发展。而近年来许多基于AD病理开发的β-淀粉样蛋白(Aβ)抗体和tau蛋白抗体的疗效也不甚理想。


好消息是,最近阿尔茨海默症药物发现基金会(ADDF)发布的2018年阿尔茨海默症临床试验报告(2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report)中,我们看到了一个可喜的研发趋势。目前处于临床研发阶段的102种在研AD疗法中,大多数(74%)基于新靶点,而不在是传统的的Aβ和tau蛋白。


多种全新治疗靶点为AD的治疗带来了新希望。举例来说,脑源性神经营养因子(BDNF)的受体——酪氨酸受体激酶B(TrkB)已进入研发人员的视线,成为一条探索攻克AD的新路径。一款在研新药BrAD-R13的机理研究已证实,此类药物可以激活脑内TrkB及其下游信号通路,提升脑组织的学习与记忆能力,有望成为延缓AD发病进程的新型药物。  




在癌症治疗领域,肿瘤学家可以根据患者携带的特定基因突变或者生物标志物来选择个体化疗法,如常见的癌症靶向药物。而此份关于AD的报告指出,由于AD发病机制的复杂性,以及影响AD发病因素的多样性以及患者遗传背景的异质性,单一疗法可能无法有效治疗所有患者。


报告指出,个体化治疗策略能够让医生可以根据患者的特征来选择合适的疗法。例如,炎症生物标志物水平升高的患者可能更适用于接受降低大脑炎症的疗法,而对于出现大脑淀粉样蛋白沉积,以及神经原纤维缠结但是没有异常炎症表现的患者,可能需要使用其它类型的疗法。这同时提出了开发更精准的生物标志物的新要求,也是进行个体化疗法的前提。

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结语

随着医学研究的深入,那些充分考虑每位患者的遗传因素,具备“因人而异”、“量体裁衣”特点的预防和治疗方法将成为未来的主流。阿尔茨海默症的防治亦是如此,通过“个体化”的策略,根据患者基因表达差异,选择“有的放矢”的预防或治疗手段,将使每位患者切切实实受益。

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